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狙った細胞のみを殺す光リモコンスイッチの動作機構を解明 ~副作用の少ないがん治療への貢献に期待~

 北海道大学,米国国立がん研究所,株式会社島津製作所,名古屋大学は2018年11月7日,北海道大学大学院薬学研究院の小川美香子教授ら,米国国立がん研究所の小林久隆主任研究員ら,株式会社島津製作所,名古屋大学高等研究院・大学院医学系研究科の佐藤和秀特任助教らの共同研究グループが,新規のがん治療法である光免疫療法は全く新しい光化学反応を用いた細胞の殺傷方法であり,近赤外光が狙った細胞上にある「デス・スイッチ」をONにしてがん細胞のみを選択的に殺していることを解明したと共同発表した.本研究は,米国国立がん研究所の国際研究プログラム支援のもと,一部は国立研究開発法人 科学技術振興機構(JST)の支援を受け,成果は米国化学会が発行するACS Central Scienceにオンライン掲載された(注).

 従来の抗がん剤治療では,正常細胞も殺してしまうことによる副作用が問題となる.一方,米国国立がん研究所の小林久隆主任研究員らにより見出された新しいがん治療法である光免疫療法は,副作用が極めて小さい治療法で,転移したがんに対しても有効である.光免疫療法では,IR700という水溶性のフタロシアニン誘導体の色素を結合させた抗体を薬剤として投与すると,抗体はがん細胞の表面に結合し,近赤外光照射により活性化してがん細胞を殺す.この光免疫治療の細胞傷害メカニズム解明が,求められていた.

 本研究グループは,近赤外光照射時にIR700に起こる化学構造の変化に着目した.様々な環境下でIR700と抗体-IR700結合体に近赤外光を照射し,質量分析装置・NMR(核磁気共鳴装置)など各種分析手法を用いて化学構造を解析した.すると,光化学反応によりIR700の水溶性軸配位子が外れて化学構造が変化し,脂溶性の構造へ変わることを見出した.この光化学反応は抗体に結合させた状態でも起り,光照射後には薬剤が凝集する様子が観察された.又,原子間力顕微鏡により近赤外光照射後の抗体-IR700結合体の立体構造を観察し,光化学反応により抗体が変形・凝集する様子から,抗体-IR700結合体の物性変化が証明された.

 さらに,マウスを用いた実験においても近赤外光による水溶性軸配位子の切断反応が確認され,生体内でも同じ光化学反応が起こることを確かめた.がん細胞膜上の抗原にIR700-抗体結合体が結合した状態でIR700の物性が変化し膜抗原抗体複合体ごと変形や凝集体を生じることで,がん細胞膜が傷害されると考えられる.すなわち,薬剤の物性変化が「デス・スイッチ」の正体であり,近赤外光という生体に毒性を示さない光のリモコンでこのスイッチをONにする,全く新しい細胞殺傷方法であることが解明された.

 光免疫療法の細胞傷害メカニズムが解明されたことで,光免疫療法が今後のがん治療を大きく変えるものと期待される.生体内で化合物を活性化して狙った細胞を選択的に殺すことができる本手法は,今後の薬剤開発に様々な方向から利用される可能性も高い,としている.

(注)Kazuhide Sato, Kanta Ando, Shuhei Okuyama, Shiho Moriguchi, Tairo Ogura, Shinichiro Totoki, Hirofumi Hanaoka, Tadanobu Nagaya, Ryohei Kokawa, Hideo Takakura, Masayuki Nishimura, Yoshinori Hasegawa, Peter L. Choyke, Mikako Ogawa, and Hisataka Kobayashi, "Photoinduced ligand release from a silicon phthalocyanine dye conjugated with monoclonal antibodies: A mechanism of cancer cell cytotoxicity after near-infrared photoimmunotherapy", ACS Central Science, Articles ASAP, DOI: 10.1021/acscentsci.8b00565; Publication Date (Web): November 6, 2018