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ナノ結晶から水素結合を可視化 ~低分子医薬品の開発促進や品質向上に期待~

 国立研究開発法人理化学研究所(理研),京都大学(京大),および日本電子株式会社(JEOL)は2019年8月6日,理研 科技ハブ産連本部 理研-JEOL連携センター ナノ結晶解析連携ユニットの西山裕介ユニットリーダーら,京大 物質-細胞統合システム拠点(iCeMS),JEOLの共同研究グループが,100nm~1μmの大きさの微結晶を用いて,低分子有機化合物の水素原子の位置も含めた結晶構造を詳細に観測する手法を開発した,と発表した.本研究は,独立行政法人日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金基盤研究B「イオン駆動力供給体の電子線とX線による作動機構の解明」,国立研究開発法人科学技術振興機構(JST)先端計測分析技術・機器開発プログラム「電子顕微鏡の高精度制御及び生体高分子結晶構造解析ソフトウェアの開発」などの支援を受け,成果は英国科学誌Nature Commu-nicationsに掲載された(注).

 生活習慣病や花粉症などの治療には,長期保管や経口投与のできる低分子医薬品が使われるが,低分子有機化合物は同じ化学式でも,複数の結晶構造をとることができ,結晶構造により薬効が変化する.でんぷんや糖などの賦形剤を加えて製剤されるので,賦形剤などと混合した状態での有効成分の結晶構造を決定し,管理することが求められる.しかし,結晶構造の決定に広く用いられる単結晶X線回折は,少なくとも10μm程度の単結晶,単一成分からなる粉末試料を要求するので,製剤という混合物の中の100nm程度の低分子有機化合物微結晶の構造を直接決定することは難しい.物質との相互作用の大きい電子線の回折で,100nm程度の微結晶の解析もできるが,炭素,窒素,酸素といった軽元素の識別が難しく,特に水素結合の理解に必要な水素が見え難い.これに対し,NMR(核磁気共鳴)は水素イオンの核磁気モーメントを捉えて物質の局所構造を解析できる.

 そこで研究グループは,透過型電子顕微鏡を用いた電子回折による全体構造解析と固体NMRによる局所解析とを第一原理量子化学計算によって統合し,混合物中にある100nm~1μm程度の低分子有機化合物の微結晶について,結晶構造,水素結合構造を解明することに成功した.構造が既知のアミノ酸L-ヒスチジンの微結晶を例にとると,電子回折による構造解析では,炭素・窒素・酸素原子の帰属が異なり,水素原子の数や位置がでたらめな分子構造が数多く得られる.固体NMRの測定結果によって構造を整理してもなお四つの構造の可能性が残る.そこで,計算NMRスペクトルと実測した固体NMRスペクトルを比較し,その偏差が最小になる構造を選び出して,分子間で複雑に水素結合している姿が可視化され,シメチジン結晶形の安定化機構を明らかにできた.

 開発した手法は混合物中の微結晶の構造解析を可能にするから,錠剤や散剤などの品質保証に貢献する.また,ガス吸着・貯蔵・イオン伝導体などとして有望視される多孔性金属錯体への適用も期待される.

(注)Candelaria Guzmán-Afonso, You-lee Hong, Henri Colaux, Hirofumi Iijima, Akihiro Saitow, Ta-kuma Fukumura, Yoshitaka Aoyama, Souhei Motoki, Tetsuo Oikawa, Toshio Yamazaki, Koji Yonekura, and Yusuke Nishiyama, "Understanding hydrogen-bonding structures of molecular crystals via electron and NMR nanocrystallography", Nature Communications, Vol. 10, Article number: 3537 (2019), doi: 10.1038/s41467-019-11469-2; Published: 06 August 2019