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人工生体組織に血管を作製する技術を開発 ~組織培養デバイスを使って主血管と毛細血管を持つ生きた組織を作製~

 国立研究開発法人産業技術総合研究所(産総研)は2020年4月14日,産総研 細胞分子工学研究部門 ステムセルバイオテクノロジー研究グループ 木田 泰之研究グループ長が率いる研究グループが,実際の臓器と似た構造の血管をもつ組織を人工的に作る技術を開発したことを発表した.送液ポンプと接続できる組織培養デバイスの中で,組織や血管の元になる細胞とコラーゲン(組織ゲル)を混ぜ合わせて培養して,人工的な組織に大きな血管(主血管)とそこから枝分かれする毛細血管を作製する技術を開発したもので,技術の詳細は,Scientific Reports誌で発表した(注).なお,今回の開発は,独立行政法人日本学術振興会(JSPS)の助成金と,国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)の委託事業による支援を受けて行った.

 医薬品開発,再生医療,がん研究等の分野では,細胞と組織ゲルを用いてヒトの臓器や腫瘍を模倣する人工組織「3次元組織」が,医薬品の検査や,失った臓器・組織の置き換え,抗がん剤の試験等の用途に期待されている.しかし,これらの3次元組織に,実際の組織と同様に大きな血管(主血管)と,そこから枝分かれする毛細血管を作ることは困難であった.従って,3次元組織に酸素と栄養を供給したり,また医薬品の試験のため薬剤を流し込んだりすることは難しかった.

 産総研は,これまで新しい機能を持った細胞の作製や3次元組織の開発,培養デバイスや医療機器の開発と,それらの応用を目指した研究開発を推進してきており,今回,これまでの研究開発で培った技術を活用して血管作製技術の開発に取り組んだ.臓器の機能を担う実質細胞,血管の元になる血管内皮細胞,血管の形成を助ける間葉系幹細胞を培養皿で増やした後,コラーゲンと混ぜて培養デバイスに流し込んで3次元組織(厚さ~0.7mm,幅~2mm,長さ~7mm)を作った.培養デバイスには長さ方向の壁に培養液の流入口と排出口を設け,また,入口,出口のパイプは3次元組織に食い込む形をとり,組織形成時の組織縮小に際しても組織を支える仕組みになっている.この流入口・3次元組織・排出口を貫いてあらかじめ埋め込んでおいたニードルを引き抜いてトンネル(直径~0.3mm)を作り,そこに培養デバイスの流路から血管内皮細胞を流し込んだ.そのまま2時間程度,培養することで,トンネルの壁を覆うように血管内皮細胞を接着させて主血管を形成した.その後,培養デバイスに培養液を流しながら培養することで,主血管の周りの血管内皮細胞の活動を促進して毛細血管を作らせた.培養した3次元組織の血管を染色して顕微鏡で観察すると,主血管から毛細血管が枝分かれしている様子が観察できた.毛細血管の成長は,培養液からの酸素・栄養の供給や,流れから受ける刺激によって血管内皮細胞が活性化されるものと推察された.作製した3次元組織は,培養デバイスで培養液を流しながら1週間程度維持することができた.

 今回は実質細胞として肝細胞や肝がん細胞を使うことで,組織の中で肝臓の機能を示すタンパク質の発現や,薬剤の化学変化を計測できた.この技術は細胞の種類やデバイスの形を変えることで,膵臓や脳などのさまざまな臓器の一部を模した組織や,膵がん,脳腫瘍などを作ることができ,広く医薬品開発の試験や抗がん剤の評価に利用できると考えられる.また,iPS細胞を用いることで,再生医療における移植組織の作製への活用が期待できるとしている.

(注)Nobuhito Mori, Yuka Akagi, Yukiko Imai, Yuzo Takayama & Yasuyuki S. Kida, "Fabrication of Perfusable Vascular Channels and Capillaries in 3D Liver-like Tissue", Scientific Reports Vol. 10, Article number: 5646 (2020), doi: 10.1038/s41598-020-62286-3; Published: 14 April 2020