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低用量抗体医薬によるアルツハイマー型認知症の治療を可能にするスマートナノマシン®の分子設計

 公益財団法人川崎市産業振興財団ナノ医療イノベーションセンター(iCONM),東京医科歯科大学,東京大学,および,国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)は2020年5月21日,iCONMの片岡一則センター長らの研究グループが,東京大学大学院工学系研究科バイオエンジニアリング専攻および東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科・脳神経病態学(脳神経内科)分野との共同研究のもと,脳内に抗体医薬を効率良く送達するスマートナノマシン®の分子設計と合成を行い,アルツハイマー型認知症のモデルマウスにて脳内アミロイドβ(Aβ)の凝集抑制を低用量で実証することに成功したことを発表した.本研究内容は,アメリカ化学会(ACS)が発行する学術誌ACS Nanoに掲載された(注).なお,本研究は,AMEDの脳科学研究戦略推進プログラムの支援を受けて行われた.

 アルツハイマー型認知症は,脳内で産生されたAβの凝集が一因とされ,その抑制剤が多く開発されてはいるが,薬剤の血液脳関門(BBB)透過性の低さのために,治療に有効な薬剤投与量が高用量となることで生じる副作用が課題となり,満足のいく治療手段になっていない.

 iCONMでは,国立研究開発法人科学技術振興機構(JST)による文部科学省「革新的イノベーション創出プログラム(COI STREAM)」の拠点 COINS(Center of Open Innovation Network for Smart Health)として進めている「体内病院」プロジェクトにおいて,数十nm径のミセル表面に機能性分子を修飾させたスマートナノマシン®を開発し,標的指向型ナノDDS(薬物送達システム)の様々な応用に成功してきている.その中のひとつに,ブドウ糖分子を末端に持つポリエチレングリコール(PEG)でミセル表面を修飾することで,BBBを突破して脳内に薬物を送達できるようにしたものがある.今回,このBBB突破型スマートナノマシン®技術をAMEDの脳科学研究戦略推進プログラムの研究課題に応用した.Aβの凝集抑制作用が知られている3D6抗体断片(3D6-Fab)をシトラコニル化(シトラコニル酸により標的内のpH値に応じて内包タンパク質を遊離させ得るようにする)により内部に包含したBBB突破型スマートナノマシン®(45nm径)をデザインし,それを被験薬としたアルツハイマー型認知症治療の研究を行った.

 アルツハイマー型認知症のモデルマウスに被験薬を静脈内投与し脳内Aβ凝集抑制作用を評価した.被験薬がBBBを透過し脳上皮細胞に取り込まれたのち,3D6-Fabをリリースすることは,in vitro(生体外)細胞実験およびin vivo(生体内)共焦点レーザー顕微鏡観察などにより確認された.また,in vivoにおける脳内Aβ凝集抑制効果は,被験動物から脳を取り出し,Aβの凝集体と遊離体をそれぞれ定量することで評価した.BBB通過型スマートナノマシン®の使用により既存の報告(抗体タンパク質の単体投与)の1/10の投与量で同等の効果が得られること,脳内の3D6-Fab量は42倍に高まること,遊離型Aβを脳内から取り除く機能を果たすアストロサイトを3D6Fabが活性化することも分かった.

(注)J. Xie, D. G.-Carter, T. A. Tockary, N. Nakamura, Y. Xue, M. Nakakido, H. Akiba, A. Dirisala, X. Liu, K. Toh, T. Yang, Z. Wang, S. Fukushima, J. Li, S. Quader, K. Tsumoto, T. Yokota, Y. Anraku, and K. Antibodies Specifically into the Brain", ACS Nano 2020, doi: 10.1021/acsnano.9b09991; May 20, 2020