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肺へ選択的に遺伝子送達可能なナノカプセルの開発に成功 ~肺疾患の治療法開発に期待~

 北海道大学は2021年6月24日,同大学大学院 薬学研究院の原島 秀吉教授,佐藤 悠介助教,および同工学研究院の佐藤 敏文教授,磯野 拓也准教授らの共同研究グループが,肺に対して選択的に遺伝子送達可能なナノカプセルの開発に成功した,と発表した.本研究は,本学創成特定研究事業,文部科学省の国費外国人留学生奨学金,科学研究費補助金などの支援を受けて行われ,成果は英国王立化学協会刊行の材料科学誌であるMaterials Horizonsに掲載された.

 従来の低分子医薬や抗体医薬に続く第三の医薬品として,遺伝情報を持つRNAやDNAを利用した核酸医薬が注目されており,新型コロナウイルスのワクチンにもウイルスのスパイクタンパク質をコードするmRNAが利用されている.核酸医薬は生体内で不安定で,また,そのままでは細胞壁を透過することが出来ず,核酸医薬の効力を発揮させるには,治療薬となる核酸を目的患部に選択的に送り届ける手段が必要である.肝臓をターゲットとして脂質で出来たナノカプセルが実用化されているが,肝臓以外の臓器に核酸を送達できるナノカプセルは非常に少ないのが現状で,目的とする患部に医薬品を選択的に送達するには,特定の臓器と親和性を持つ特殊な物質(標的化リガンド)を表面に取り付けたナノカプセルが用いられてきた.しかし,標的化リガンドとなる物質は種類が少なく,価格も高いという問題がある.

 研究グループは,先行研究の結果を参考に,アミノ酸で修飾した脂肪族ポリエステルのナノカプセルにmRNAを封入し,マウスを用いて各臓器への送達効率を調べた.このmRNAを内包するカプセルは,直径200~300nmで,アミノ酸の存在下でε-デカラクトンの開環重合を行うことで得たアミノ基修飾脂肪族ポリエステル(APE)と,医薬品となるmRNA,およびmRNAを保護する補助脂質(DMG-PEG)から成り,全体を包むAPEの表面にアミノ基が露出した構造である.実験に用いたmRNAは緑色蛍光タンパク質をコードした模擬医薬で,ナノカプセルが届いた臓器は緑色蛍光を発する.研究グループは,構造が少しずつ異なる30種類以上のAPEを調べ,肝臓で捕捉されることなく,肺に対し非常に高い効率でmRNAを送達できるが,肝臓や脾臓への送達は最小限に抑えられる材料を見出し,特許を出願した.このAPEは,特殊な物質を用いず,市販の試薬から一段階の合成反応で得られるのでコスト的に優れており,肺に対する標的化リガンドとしても機能する.

 開発されたナノカプセルの肺への選択性発現メカニズムは不明であるが,肺がん,嚢胞性繊維症,肺高血圧症,肺線維症などさまざまな肺疾患治療に役立つことが期待される.また,肺への選択メカニズムを明らかにすることは,肝臓以外の種々の臓器をターゲットとした核酸医薬開発に繋がり,今後の核酸医薬研究開発を一層後押しするであろう.

(注)Mahmoud M. Abd Elwakil, Tianle Gao, Takuya Isono, Yusuke Sato, Yaser H. A. Elewa, Toshifumi Sato, and Hideyoshi Harashima, "Engineered ε-decalactone lipomers by-pass the liver to selectively in vivo deliver mRNA to the lungs without targeting ligands", Materials Horizons, 2021, Advance Article, DOI: 10.1039/D1MH00185J; First published 07 Jun 2021