【公開日：2025.06.10】【最終更新日：2025.05.12】

課題データ / Project Data

課題番号 / Project Issue Number

24MS5034

利用課題名 / Title

生命分子システムの動的秩序形成と高次機能発現の仕組みの探究

利用した実施機関 / Support Institute

自然科学研究機構 分子科学研究所 / IMS

機関外・機関内の利用 / External or Internal Use

内部利用（ARIM事業参画者以外）/Internal Use (by non ARIM members)

技術領域 / Technology Area

【横断技術領域 / Cross-Technology Area】（主 / Main）物質・材料合成プロセス/Molecule & Material Synthesis（副 / Sub）計測・分析/Advanced Characterization

【重要技術領域 / Important Technology Area】（主 / Main）次世代バイオマテリアル/Next-generation biomaterials（副 / Sub）-

キーワード / Keywords

タンパク質,糖鎖

利用者と利用形態 / User and Support Type

利用者名（課題申請者）/ User Name (Project Applicant)

加藤 晃一

所属名 / Affiliation

分子科学研究所　生命創成探究センター　生命分子動秩序創発研究グループ（加藤G）

共同利用者氏名 / Names of Collaborators Excluding Supporters in the Hub and Spoke Institutes

ARIM実施機関支援担当者 / Names of Supporters in the Hub and Spoke Institutes

利用形態 / Support Type

（主 / Main）機器利用/Equipment Utilization（副 / Sub）-

利用した主な設備 / Equipment Used in This Project

MS-224：MALDI-TOF質量分析
MS-230：円二色性分散

報告書データ / Report

概要（目的・用途・実施内容）/ Abstract (Aim, Use Applications and Contents)

生命現象の特質は、システムを構成する多数の分子素子がダイナミックな離合集散を通じて秩序構造を形成し、外的環境との相互作用を行いつつ、自律的に時間発展していくことにある。前世紀末期に勃興したオミクスアプローチは生命体を構成する分子素子に関する情報の網羅的集積を実現した。しかしながら、それらの生命素子が自律的に柔軟かつロバストな高次秩序を形成するメカニズムを理解することは、これからの生命科学の重要な課題である。 私たちは、生物学・化学・物理学の分野横断的な研究を通じて、内的複雑性を秘めた生命分子素子が動的な秩序を形成して高次機能を発現する仕組みを分子科学の観点から解き明かすことを目指している。
さらに、生命分子システムのデザインルールを取り入れた人工自己組織化システムの創生に資することを目的とした研究も行っている。生命超分子集合体は、外部環境の変動や超分子集合体間のコミュニケーションを通じて時空間的発展を遂げている。生命分子システムの有するこうした特徴の本質を深く理解し、それを積極的に人工超分子系の設計に取り入れることは、分子科学におけるパラダイムシフトをもたらすものと考えている。

実験 / Experimental

生物学・化学・物理学の分野横断的な研究を展開した。特に、本グループが擁する構造生物学的手法を基軸に、分子研内外の共同研究ネットワークを強化発展し、生命分子の動秩序創発の仕組みを探究した。

結果と考察 / Results and Discussion

生命分子ネットワークが創発する高次機能のメカニズム探査と設計と制御糖鎖修飾の舞台としてのゴルジ体に着目し、その微細構造の時空間ダイナミクスと糖タンパク質の輸送経路を探査する研究を進めた。本年度の主要な成果として、糖鎖構造機能解析グループとの連携のもと、細胞内における糖鎖修飾を制御する「パスポート配列」の働きを明らかにした。この配列を糖タンパク質に組み込むことで、エリスロポエチンなどの糖タンパク質が特定のゴルジ体領域を通過し、シアル酸やガラクトースを含む糖鎖の形成が促進されることを見出した。また、ゴルジ体内の糖転移酵素の局在を3次元超解像イメージングで解析し、同じゴルジ区画に存在すると考えられていた酵素間にも局在の違いがあることを発見した。さらに、糖転移酵素のN末端領域（細胞質ドメイン、膜貫通領域、ステム領域）が酵素の局在を決定する重要な因子であることを示した（理化学研究所・戸島拓郎博士との共同成果）。加えて、ゴルジ体を含む細胞小器官の3次元超微細構造解析を目的に、オスミウム浸軟法を活用した電子顕微鏡観察を実施した。本手法により、ゴルジ体、ミトコンドリア、小胞体の詳細な構造を直接観察し、ゴルジ体の立体構造と細胞・組織レベルでの分子局在の可視化を実現した（旭川医科大学・甲賀大輔博士との共同成果）。さらに、ヒトの糖鎖修飾に関する網羅的・体系的な情報を取得する「ヒューマングライコームプロジェクト」も、昨年度の着手段階から大きく進展し、精力的に推進している。加えて、国内外の共同研究を通じて、糖鎖修飾や糖タンパク質に関する研究を推進し、以下の成果を得た。
・NGLY1欠損症に関与するSCF/FBS2ユビキチンリガーゼによる糖鎖認識の構造基盤（理化学研究所・鈴木匡博士との共同成果）
・糖タンパク質の小胞体品質管理機構におけるUGGT1の役割の解明（神戸大学・蜷川聡博士との共同成果）
・免疫グロブリンCLドメインにおける補体系成分C1の結合部位の同定（大阪大学・宮ノ入洋平博士、生命分子動態計測グループとの共同成果）
・プレセニリン欠損によるタンパク質糖鎖修飾異常とNPC1機能障害を介した細胞内コレステロール蓄積のメカニズム解明（国際共著論文）
・COVID-19のパンデミックを通じて明らかとなったウイルス感染症と糖鎖修飾の関係性、特に糖鎖がウイルス受容体認識や免疫応答に果たす役割に焦点を当て、パンデミック後の糖鎖研究の新たな課題と展望を議論（国際共著論文）

図・表・数式 / Figures, Tables and Equations

その他・特記事項（参考文献・謝辞等） / Remarks(References and Acknowledgements)

成果発表・成果利用 / Publication and Patents

論文・プロシーディング（DOIのあるもの） / DOI (Publication and Proceedings)

1. Marietta Fabiano, Presenilin Deficiency Results in Cellular Cholesterol Accumulation by Impairment of Protein Glycosylation and NPC1 Function, International Journal of Molecular Sciences, 25, 5417(2024).
   DOI: https://doi.org/10.3390/ijms25105417
   
2. Saeko Yanaka, Identification of potential C1-binding sites in the immunoglobulin CL domains, International Immunology, 36, 405-412(2024).
   DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/dxae017
   
3. Satoshi Nakagawa, Characterization of protein glycosylation in an Asgard archaeon, BBA Advances, 6, 100118(2024).
   DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbadva.2024.100118
   
4. Hirokazu Yagi, Deciphering the sub-Golgi localization of glycosyltransferases via 3D super-resolution imaging, Cell Structure and Function, 49, 47-55(2024).
   DOI: https://doi.org/10.1247/csf.24008
   
5. Tadashi Satoh, Structural basis of sugar recognition by SCF^FBS2 ubiquitin ligase involved in NGLY1 deficiency, FEBS Letters, 598, 2259-2268(2024).
   DOI: https://doi.org/10.1002/1873-3468.15003
   
6. Satoshi Nakagawa, N -linked protein glycosylation in Nanobdellati (formerly DPANN) archaea and their hosts, Journal of Bacteriology, 206, (2024).
   DOI: https://doi.org/10.1128/jb.00205-24
   
7. Maho Yagi-Utsumi, Single-Molecule Kinetic Observation of Antibody Interactions with Growing Amyloid β Fibrils, Journal of the American Chemical Society, 146, 31518-31528(2024).
   DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.4c08841
   
8. Hirokazu Yagi, Molecular tag for promoting N-glycan maturation in the cargo receptor-mediated secretion pathway, iScience, 27, 111457(2024).
   DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.111457
   
9. Satoshi Ninagawa, UGGT1-mediated reglucosylation of N-glycan competes with ER-associated degradation of unstable and misfolded glycoproteins, eLife, 12, (2024).
   DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.93117.4
   
10. Daisuke Koga, Three-dimensional analysis of the intracellular architecture by scanning electron microscopy, Microscopy, 73, 215-225(2023).
    DOI: https://doi.org/10.1093/jmicro/dfad050
    
11. Hirokazu Yagi, Exploring domain architectures of human glycosyltransferases: Highlighting the functional diversity of non-catalytic add-on domains, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, 1868, 130687(2024).
    DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2024.130687
    

口頭発表、ポスター発表および、その他の論文 / Oral Presentations etc.

1. Koichi Kato, NMR approach to structural glycobiology highlighting antibody functions, Future of NMR spectroscopy and more　2024年4月5日（Göttingen）
2. 加藤晃一，谷中冴子, 抗体医薬品の高次構造評価に向けた非標識NMR法の開発と応用, 第24回 日本蛋白質科学会年会　2024年6月13日（札幌）
3. 矢木真穂, クマムシ由来CAHS1タンパク質の脱水に伴う繊維状コンデンセートの形成, 第24回 日本蛋白質科学会年会　2024年6月13日（札幌）
4. 加藤晃一, 糖タンパク質の超階層的設計原理の探究, 創価大学糖鎖生命システム融合研究所（GaLSIC）第24回コロキウム　2024年7月5日（八王子）
5. 加藤晃一，谷中冴子, 非標識NMR, 令和6年度 AMED創薬基盤推進研究事業「先端的バイオ医薬品の最適な実用化促進のためのCMC分野における創薬基盤技術の高度化に関する研究」第1回全体班会議　2024年8月1日（川崎）
6. Saeko Yanaka, Koichi Kato, Biophysical characterization of dynamic structures and interactions of immunoglobulin G glycoproteins as therapeutic antibodies, 第8回 国際シンポジウム「NMR創薬」 2024年8月26日（横浜）
7. 加藤晃一, 生きているとは何か？ ExCELLS スピン生命フロンティア Spin-L「若手の会」第1回 リトリート 2024年9月11日（岡崎）
8. Koichi Kato, Dynamic glycan-protein interplays controlling the fates and functions of glycoproteins, 2024 Frontier Bioorganization Forum　2024年9月21日（Taipei）
9. Maho Yagi-Utsumi, Biophysical characterization of protein assemblies with physiological and pathological interests, 2024 Frontier Bioorganization Forum　2024年9月22日（Taipei）
10. Saeko Yanaka, Koichi Kato, Unveiling Dynamic Interactions in IgG Glycoproteins: A Biophysical Approach for Therapeutic Antibody Design, Japan-UK Strategic Partnership Workshop, Quantum Sensing in Biology - Spins for Sensing, Sensing of Spins, 2024年9月24日（東京）
11. 矢木真穂, アルツハイマー病の解明に向けて：宇宙実験で見えた新たなアミロイド構造, 第27回 SMJYCマンスリーウェビナー 2024年9月24日（WEB）
12. 加藤晃一, 緊急シンポジウム「日本の NMR コミュニティにおける喫緊の課題について」, 話題提供1「総論」 第63回 NMR討論会　2024年10月30日（札幌）
13. 矢木宏和，加藤晃一 技術講座：糖鎖構造のオミクス解析 細胞 56, No.4, 30-32 (2024).

特許 / Patents

特許出願件数 / Number of Patent Applications：0件
特許登録件数 / Number of Registered Patents：0件